研究应用概述之氨基糖苷类抗生素
作者：未知 来源：互联网 点击数： 更新时间：2008年03月03日
氨基糖苷类（Aminglycosides）曾称氨基甙类，是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖（或中性糖）与氨基环乙醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗生素.由于其结构中都含有氨基糖与非糖部分的苷元（氨基环己醇）两部分，故称为氨基糖苷类或氨基环乙醇类抗生素.这类抗生素的特点有：
水溶性佳，性质稳定.抗菌谱广，对许多革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌及结核菌均具抗菌作用.作用机制主要是抑制细菌蛋白的合成.脂溶性差，胃肠道吸收度低，肌肉注射后大部分以原药经肾排泄.对肾脏及第八对颅神经具有不同程度的毒性及神经肌肉阻滞作用.细菌与本类药物相互有部分或完全交叉耐药性.
分类
自1944年Waksman等报道了链霉菌产生的链霉素以来，已报道的天然和半合成氨基糖苷类抗生素的总数已超过3000种，其中微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种.这些抗生素按照其来源可分为两类：一是由链霉菌（streptomyces）产生的抗生素.
链霉素类：包括链霉素与双氢链霉素（已停用）.
新霉素类：包括新霉素、巴龙霉素、利维霉素（里杜霉素）.
卡那霉素类：包括卡那霉素、卡那霉素B以及半合成品地贝卡星（双去氧卡那霉素）和阿米卡星（丁胺卡那霉素）.
核糖霉素（威他霉素）等.
二是由小单孢菌（Micromonospo鄄rae）产生的抗生素.
庆大霉素、西索米星（西索霉素）及半合成品奈替米星（乙基西索米星），小诺霉素（沙加霉素）等.
按照抗菌特点、结构特点及发现与合成先后次序，可将氨基糖苷类抗生素划分为以下三代：第一代以卡那霉素为代表，包括链霉素、阿泊拉霉素、新霉素（NM）、巴龙霉素（PM）、核糖霉素（RM）、利维霉素等，以结构中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环乙醇相结合、不抗绿脓杆菌为共同特点.第二代以庆大霉素为代表，它们包括：小诺霉素（NCR）、强壮霉素（阿司米星）、司他霉素等.结构中含有脱氧氨基糖及对绿脓杆菌有抑杀能力为第二代品种的共同特征.此类药物抗菌谱更广，对第一代品种无效的假单孢菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作用.第三代以奈替米星（NTL）为代表，全系1-N-（2-DOS）取代的半合成衍生物.目前应用的品种按结构分有两种基本类型：一类是2-羟基－4-氨基丁酞基（HAB）取代的产物，包括：丁胺卡那霉素、阿贝卡星（ABK）、1-N-（2-羟基－4-脒基/胍基）卡那霉素A、B及它们的脱氧衍生物等；另一类是1-氨基取代的半合成产品，如奈替米星、依替米星等.
#p#副标题#e# 作用机理与特点
氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位.研究表明：此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡.氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌无作用.
本类抗生素水溶性好，性质稳定，呈碱性，在碱性环境中作用更强.脂溶性小，口服难吸收，可用于胃肠道消毒.肌肉注射吸收完全、迅速，30分钟～90分钟达到峰浓度，一般不主张静脉给药.其浓度高低随剂量而异，静脉滴注20分钟～30分钟后，血浆浓度与肌肉注射相同.本类药物除链霉素外，与血浆蛋白结合率低，大多小于10%.氨基糖苷类是高极性化合物，不易进入细胞，主要分布于细胞外液，不易通过血脑屏障.组织与细胞内药物浓度低，分布容积大致与细胞外液容积相当，肾皮质药物浓度可超过血药浓度10倍～50倍（消除t1/2平均可达112小时～693小时）.肾皮质内药物蓄积浓度越高，对肾毒性越大.本类药物可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其t1/2较血浆t1/2长5倍～6倍.在体内90%不被代谢，t1/2平均为3小时，肾功能减退时，t1/2明显延长.在体内不被代谢，以原形从肾排泄，尿药浓度高，约为血浆峰浓度的25倍～100倍.
氨基糖苷类易产生耐药性，同类药间有交叉耐药性，其耐药性的生化机制最主要是因为细菌借助质体产生钝化酶，钝化或分解抗生素[3]，其次还包括：（1）细菌细胞膜的通透性改变，致使抗生素不能进入细菌体内；（2）细菌细胞内染色体发生变异，使抗生素的原始作用点发生改变，抗生素难以与之结合起作用.研究表明，细菌钝化酶主要通过3种不同的作用方式使抗生素失活：（1）以乙酰辅酶A为辅基的乙酰转移酶使药物分子的氨基乙酰化；（2）以ATP为辅基的磷酸转移酶使药物分子的羟基磷酸化；（3）以ATP为辅基的核苷转移酶使药物分子羟基核苷化.迄今已分离出9种使氨基糖苷抗生素失活的钝化酶（5种乙酰转移酶、1种核苷转移酶和3种磷酸转移酶）.此外，氨基糖苷类抗药性的产生，有些还与染色体基因突变（细菌中DNA分子结构发生变化）有关.
抗菌作用
氨基糖苷类抗生素对多数革兰阴性杆菌显示强力杀菌作用，对革兰阳性细菌也有作用.主要敏感菌为肠杆菌敏感菌株，如：变形杆菌属、假单胞菌属及沙氏菌属革兰阴性杆菌.其中庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、核糖霉素及小诺霉素对绿脓杆菌具有抗菌效能.大观霉素对淋病奈瑟菌有良好的抗菌作用.丁胺卡那霉素对大肠埃希氏菌引起的畜禽全身性菌血症有良好的治疗作用，肌注吸收效果最佳，抗菌作用最明显.而后起之秀西索米星、奈替米星、异帕米星、阿司米星、依替米星除抗菌谱与庆大霉素类似外，对一些耐庆大霉素的菌株也可有抗菌作用.链霉素抗结核杆菌作用最强.一般来说，此类抗生素对链球菌、肝炎球菌、梭状芽孢杆菌属、立克次氏体，霉菌及病毒无效.
#p#副标题#e# 毒性及不良反应
耳毒性
由于药物在内耳蓄积，可使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变.包括对前庭神经功能的损害，表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调等，发生率依次为：新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星；另一方面是对耳蜗神经的损害，表现为听力减退或耳聋.对听力损害的发生率依次为：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素.
肾毒性
由于主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积.可损害肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿，严重者可致氮质血症及无尿症.忌与肾毒性药物合用.常用剂量下，各药损害发生率依次为：新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞链霉素＞奈替米星.
神经肌肉阻断作用
能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱释放.发生肌肉麻痹，呼吸暂停.可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗.
过敏反应
偶尔引起皮疹、血管神经性水肿、发热等，也可引起过敏性休克，尤其是链霉素.一旦发生，应静注钙剂及皮下或肌肉注射肾上腺素或静脉滴注葡萄糖酸钙等抢救.
合理配伍用药
氨基糖苷类抗生素与青霉素类、头孢菌素类合并使用
作为静止期杀菌药的氨基糖苷类抗生素与作为繁殖期杀菌药的青霉素类、头孢菌素类配合使用，多数具有协同效应.常用的硫酸新霉素、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、壮观霉素、安普霉素等，与氨苄西林钠、头孢拉定、头孢氨苄等相互协同，增强疗效.但个别情况例外.比如，庆大霉素、紫霉素和妥布拉霉素若在静脉输液中与羧噻吩青霉素或羟苄青霉素混合，则使这3种氨基糖苷类抗生素灭活，尤其对肾病严重的畜禽，由于该两种青霉素的存在，能使庆大霉素血浓度显著降低.这可能是因为氨基糖苷类抗生素的氨基与β-内酰胺环之间形成无生物活性的酰胺，使抗生素被灭活.也有报道，继口服剂量的苯氧甲基青霉素（青霉素V）之后，合并使用新霉素，会使青霉素V的血清浓度减半.
本类药物pH值7-8.5时作用最强，可与碱性药物（碳酸氢钠、氨茶碱等）连用增强抗菌效力
实验证明，链霉素抗菌活性于pH值8.0时比pH值5.0时大20倍.庆大霉素pH值8.5时比pH值5.0时强100倍.因此在治细菌感染性疾病时，同时服用碳酸氢钠，则可大大增加这些抗生的疗效.如在使用阿司米星时加适量的碳酸氢钠调节其pH值即可大大增加疗效.但用于静脉滴注时，如与庆大霉素联合应用，则静脉滴注应分开进行，并对庆大霉素血药浓度亦应进行监测，以免中毒.
配伍禁忌
Ca++、Mg++、Na+、NH4+、K+等阳离子以及维生素C可影响氨基糖苷类的抗菌活性，临床应用时应尽量避免与Ca++、Mg++、Na+、NH4+、K+等阳离子及维生素C配合使用.
氨基糖苷类与红霉素合用会增加本类药物的耳毒性，与右旋糖酐合用会增加本类药物的肾毒性.（完）
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